Checkpointinhibitoren sind, mit und ohne zusätzliche Chemotherapie, zu einem etablierten Standard bei vielen Krebserkrankungen geworden. Diese Immuntherapien führen nicht nur zu einem besseren tumorbezogenen und Gesamtüberleben, sondern steigern auch erheblich die Lebensqualität, berichtete Prof. Martin Trepel vom Universitätsklinikum Augsburg beim praxis-update 2025. Hauptsächlich, weil sie die Tumorlast-bezogenen Symptome reduzieren, aber auch weil die Therapien deutlich weniger belastend sind als andere Krebsbehandlungen, so der Onkologe.
Als eindrücklichstes Beispiel nannte er das Melanom und verwies auf eine aktuelle Studie eines internationalen Forschungsteams [1]. Unter Therapie mit den beiden Check-pointinhibitoren Nivolumab und Ipilimumab lag das mittlere Gesamtüberleben bei 72 Monaten, also sechs Jahren; das Melanom-spezifische Überleben lag im Mittel bei fast 50 Monaten, also bei mehr als vier Jahren.
Vor Einführung der Checkpointinhibitoren lag die Prognose bei metastasiertem Melanom oft nur bei wenigen Monaten. Trepel: “Das sind wirklich herausragende Ergebnisse.”
Autoimmune Nebenwirkungen sind häufig
Allerdings kann eine Therapie mit Checkpointinhibitoren, wie jede andere Therapie auch, Nebenwirkungen haben – “fast ausschließlich handelt es sich um Autoimmunreaktionen”, berichtete der Onkologe.
Wichtig zu wissen: Nebenwirkungen nach einer Immuntherapie treten im Median 40 Tage nach der Therapie auf, können aber auch erst Jahre später auftreten [2].
Bei Monotherapien (aktuell meist mit PD1- oder PDL1-Antikörpern) treten die sogenannten “immune-related adverse events” (irAE) Trepel zufolge entweder gar nicht oder wenn, dann eher nicht höhergradig auf. Bei kombinierter Behandlung mit einem zweiten Checkpointinhibitor (meist anti-CTLA4) sind sie jedoch häufiger.
Je nach Organsystem ist die Wahrscheinlichkeit für irAE unterschiedlich hoch: Während rheumatologische Erkrankungsformen selten seien, sind von Autoimmunreaktionen unter Checkpointhemmern laut Trepel besonders häufig Haut, endokrine Organe (v.a. Schilddrüse), Lunge, Darm oder Leber betroffen. Letztendlich könne es aber jedes Organ und Gewebe treffen.
Es sei wichtig, dies bei der Versorgung von Menschen mit Krebs im Hinterkopf zu haben. “Diese Nebenwirkungen sind oft versteckt, wenn sich ein Patient schlecht fühlt, müssen Sie aktiv suchen”, betonte Trepel. Besonders Endokrinopathien müssten gezielt laborchemisch ausgeschlossen werden und nicht erst, wenn eine eindeutige Symptomatik vorliege.
Wenn irAE diagnostiziert sind, könnten diese mit Steroiden gut behandelt werden. Trepel: “Das hebt nicht die Wirksamkeit der Immuntherapie auf, wie es ja oft befürchtet wird. Wenn eine Steroid-Behandlung nötig ist, sollten Ärztinnen und Ärzte keine Angst davor haben.”
Wie lassen sich diese irAE erkennen?
Um autoimmune Nebenwirkungen einer Therapie mit Checkpointinhibitoren möglichst früh zu erkennen, haben US-Forschende einen Bluttest entwickelt, den sie kürzlich im Fachmagazin “New England Journal of Medicine” vorgestellt haben [3]. Bisher basiere die Diagnose von irAE hauptsächlich auf klinischen Symptomen, wenn Organe oft schon geschädigt seien, schreibt das Forschungsteam. Seine Theorie: Die Organschäden sind im Blut schon vor dem Auftreten von Symptomen durch zellfreie DNA (“cell-free DNA”, cfDNA) detektierbar.
Denn in jedem geschädigten Organ sterben Zellen ab, deren “Rückstände” – nämlich die cfDNA – sich im Blut finden lassen. Je nach molekularem Methylierungsmuster, das die jeweilige cfDNA trägt, kann darauf geschlossen werden, aus welchem Organ die Zellen stammen – und in dem bereits Schäden aufgetreten sind.
In einer kleinen Studie mit 14 Teilnehmenden stellte das Team genau das jetzt fest: Bei Krebspatienten, die unter Checkpointinhibitoren irAE entwickelten, konnte zellfreie DNA nachgewiesen werden – und zwar, bevor Ärzte eine klinische Diagnose gestellt hatten.
Lässt sich das Risiko reduzieren?
Gibt es eine Möglichkeit, das Risiko für autoimmune Nebenwirkungen zu reduzieren? Hier spielten mehrere Faktoren eine Rolle, berichtete Trepel beim praxis-update. Zum einen: Sport. So habe eine aktuelle Studie gezeigt, dass moderate und starke physische Aktivität mit einem reduzierten Auftreten von irAE und einem längeren Gesamtüberleben assoziiert ist [4].
Das Gute: Wenn die körperliche Aktivität gleichmäßig über die Woche verteilt war, reichte moderate Aktivität aus, um die gleichen prognostischen Ergebnisse zu erreichen wie bei hoher Aktivität, berichtete der Mediziner. Menschen mit Krebs sollten daher zu Bewegung animiert werden.
Neben Sport beeinflusst auch das Mikrobiom, wie gut eine Immuntherapie anschlägt und ob irAE auftreten. Wichtig zu erwähnen seien hier Antibiotika: “Studien zeigen, dass die Einnahme von Antibiotika vor der Immuntherapie mit einem schlechteren Gesamtüberleben assoziiert ist”, so Trepel. Wobei hier natürlich auch beachtet werden muss: Wer Antibiotika einnimmt hat oft einen schlechteren Allgemeinzustand als Menschen, die kein Antibiotikum benötigen.
Dennoch sollten Antibiotika unter einer Therapie mit Checkpointinhibitoren nur in kritischen Fällen eingesetzt werden, sagte der Onkologe. Auch die Ernährung habe Einfluss: “Je mehr mediterrane Diät, also Ballaststoffe, Fisch, Nüsse, Gemüse, Früchte, desto besser.”
Für Probiotika gebe es keine gute Studienlage, nur bei intensiver Antibiotika-Therapie und gastrointestinalen Symptomen sei ein Nutzen möglich. “Das zeigt, wie umfassend wir Krebspatienten unter Immuntherapie betreuen müssen, um optimale Ergebnisse zu erzielen”, so Trepel.
Fazit
- Therapien mit Checkpointinhibitoren können bei Krebspatienten nicht nur zu einem besseren Gesamtüberleben führen, sondern auch erheblich die Lebensqualität steigern.
- Sie können aber auch Nebenwirkungen haben, insbesondere autoimmune (irAE). Ärztinnen und Ärzten sollten daher aktiv nach diesen suchen, wenn sich Betroffene schlecht fühlen.
- Das Risiko für irAE unter Checkpointinhibitoren kann von den Patienten selbst durch Sport und Ernährung reduziert werden. Ärztinnen und Ärzte sollten besonders auf den kritischen Einsatz von Antibiotika achten.
Quelle: Vortrag Dr. Martin Trepel, praxis-update 2025
Literatur:
