CME FORTBILDUNGBehandlung von Diabetes mellitus

Lernziele

Nach der Lektüre dieser CME-Fortbildung sollten Sie …

… die Bedeutung von Adipositas (BMI ab 30 kg/m²) als Risikofaktor für das Entstehen von Typ-2-­Diabetes und die Auswirkungen einer Gewichtsreduktion auf Verlauf und Prognose des Typ-2-Diabetes kennen.

… wissen, welche HbA1c-Zielwerte für welche Patientengruppen gelten.

… den Stellenwert und die Eigenschaften der verschiedenen Antidiabetika kennen.

… wissen, wann Sie eine Deeskalation der Blutglukose senkenden Therapie erwägen sollten.

… den Stellenwert nichtmedikamentöser Therapiemaßnahmen kennen.

Adipositas und Typ-2-Diabetes

Nicht alle Menschen mit Adipositas entwickeln metabolische Komplikationen wie einen Typ-2-Diabetes, umgekehrt sind nicht alle Menschen mit Typ-2-Diabetes adipös. Dennoch weisen die meisten Patientinnen und Patienten mit Typ-2-Diabetes eine abnorme Fettverteilung in Leber und Pankreas auf. Zwischen BMI und Typ-2-Diabetes besteht ein enger Zusammenhang [1] (Abb. 1).

Die positiven Effekte einer Gewichtsreduktion in der Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Typ-2-Diabetes sind bereits seit Langem bekannt. Eine dauerhafte Gewichtsabnahme mit Reduktion des Fettgewebes und Verbesserung des metabolischen Milieus hat Vorteile, die unabhängig davon sind, ob pathophysiologisch die Insulinresistenz oder die β-Zell-Dysfunktion dominieren [2].

In der britischen DiRECT-Studie (Diabetes Remission Clinical Trial), bei der eine Formula-Diät zur Gewichtsreduktion eingesetzt wurde, konnte bei 46 % der Studienteilnehmenden der Interventionsgruppe nach 12 Monaten eine Diabetesremission erreicht werden.

Diese war abhängig vom Ausmaß der Gewichtsreduktion: Bei den Teilnehmenden, die eine Gewichts­reduktion von mindestens 15 kg erreicht hatten, lag die Remissionsrate bei 86 %, wohingegen bei einer Gewichtsreduktion von weniger als 5 kg lediglich 5 % eine Remission erreichen konnten [3].

Prädiktoren für eine Diabetes­remission sind neben dem Ausmaß der Ge­wichts­reduktion eine erhaltene β-Zell-Reserve, die sich an klinischen Parametern wie dem Alter, der Höhe des HbA1c, der Anzahl an notwendigen Antidiabetika sowie der Notwendigkeit einer Insulintherapie ablesen lässt [4]. Eine Remission des Typ-2-Diabetes führt dabei nicht nur zu einer Stoffwechselnormalisierung, sondern auch zu einer Reduktion des kardiovaskulären Risikos sowie einer renalen Protektion [5].

In der Ergänzung zur NVL Diabetes [7] wird allerdings darauf hingewiesen, dass Interventionen zur Gewichtsreduktion zeit- und kostenaufwendig und im klinischen Alltag schwer realisierbar sind. Zudem liegen bislang nur vereinzelt Langzeitdaten aus den genannten Studien vor.

HbA1c und Sterblichkeit

Daten von Tancredi aus dem schwedischen Diabetesregister [11] zeigen, dass die Übersterblichkeit durch Typ-2-Diabetes stark vom Alter abhing: Während sie bei unter 55-Jährigen im Vergleich mit Menschen ohne Diabetes mehr als doppelt so hoch war, bestand bei Menschen über 75 Jahren gar keine Übersterblichkeit (gesamter HbA1c-Bereich in Abb. 2). Bei Menschen über 75 Jahren wirkte sich ein HbA1c bis 7,8 % nicht ungünstig aus, eines bis 8,7 % kaum.

Diese Altersabhängigkeit berücksichtigt auch der hausärzt­liche Risikorechner „arriba“. Das 10-Jahres-Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis beträgt bei einem 42-jährigen Mann (keine weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren, systolischer Blutdruck 135 mmHg, Gesamtcholesterin 180 mg/dl, HDL 45 mg/dl, Nichtraucher) bei einem HbA1c von 5,5 % etwa 3,5 % und verdoppelt sich auf 6,2 % bei einem HbA1c von 8,8 %. Ändert man das Alter auf 80 Jahre, steigt das 10-Jahres-Risiko für die beiden HbA1c-Werte nur noch um knapp ein Fünftel (von 22,2 auf 26,8 %).

Aus dem von Tancredi [11] beobachteten epidemiologischen Zusammenhang zwischen Sterblichkeit und HbA1c lässt sich aber nicht ableiten, dass eine rigorose medikamentöse Intervention zur Senkung des HbA1c die Sterblichkeit verringert.

In der Studie ACCORD [10] mit rund 10.000 Patienten im Alter von durchschnittlich 62 Jahren und einem HbA1c von im Mittel 8,1 % wurde verglichen, wie sich eine intensive medikamentöse Intervention mit dem Ziel, das HbA1c unter 6 % zu senken, gegenüber einer Standardtherapie (HbA1c-Ziel 7 bis 7,9 %) auswirkte. Nach dreieinhalb Jahren hatte die intensive medikamentöse Intervention die kardiovaskulären Ereignisse nicht signifikant verringert, aber die Gesamtsterblichkeit sogar erhöht.

Therapieziele

Die NVL [6] teilt die Behandlungsziele bei Typ-2-Diabetes aus der Perspektive der Patienten in drei Kategorien ein (Tab.1):

• übergeordnete Lebensziele
• funktionsbezogene Ziele
• krankheitsbezogene Ziele

Für alle Formen der Blutzuckersenkung gilt als Zielkorridor ein HbA1c zwischen 6,5 und 8,5 % (Abb. 3, [6,8].  Da es für den Nutzen einer medikamentösen Senkung unter 7,0 % keine Evidenz gibt, gilt für den Einsatz von Medikamenten im Allgemeinen ein Zielbereich zwischen 7,0 und 8,0 % [8]. Bei über 75-Jährigen und/oder Personen mit einer Lebenserwartung von bis zu 10 Jahren reicht es meist aus, das HbA1c nicht über 8,5 % steigen zu lassen, solange keine diabetesspezifischen Symptome wie häufiger Harndrang bestehen [8].

Man sollte deshalb genau nach solchen Symptomen fragen, denn sonst werden diese erst rückblickend nach einer Besserung der Stoffwechselsituation angegeben. Die vierteljährlichen Kontrollen im DMP Diabetes sind eine gute Gelegenheit, solche Fragen zu stellen.

Therapeutische Maßnahmen wie Änderung der Ernährungsweise, Beginn körperlicher Aktivität (immer sinnvoll), täglich Medikamente einnehmen oder gar Insulin spritzen stellen nicht selten einen erheblichen Eingriff in die Situation der Betroffenen dar [8]. Sie sollten daher sehr gut begründbar sein. Aus diesem Grund werden in der NVL [6], [7] Ernährungsumstellung und Gewichtsabnahme nicht als primäre Therapieziele genannt.

Bezieht man die Betroffenen nicht in ihrer individuellen und subjektiven Perspektive in die Entscheidungsfindung ein, werden sie die vorgeschlagenen Veränderungen auch nicht umsetzen. Daher sind neben Diabeteszielen, auf die sich nicht selten die ärztlichen Bemühungen begrenzen, auch übergeordnete lebens- und funktionsbezogene Ziele mit einzubeziehen (Abb. 4) [6].

Erstmalig wird auch eine Empfehlung zur De­­eskalation der Therapie gegeben. Eine Deeskalation soll geprüft werden [6, 8],

• wenn die negativen Effekte der Therapie auf die Sicherheit und die Lebensqualität der Betroffenen überwiegen,
• wenn die individuelle Situation dafür spricht, dass prognostische Aspekte eine geringere Rolle spielen als die aktuelle Lebensqualität,
• wenn das individuelle Therapieziel unterschritten wird,
• bei Multimorbidität und Multimedikation,
• bei Auftreten akuter Erkrankungen.

Diabetes kann eine erhebliche, die Betroffenen beeinträchtigende Morbidität nach sich ziehen. Aber die wesentlichen schweren Folgeerkrankungen (Erblindung, dialysepflichtige Nephropathie, Amputation) ereignen sich im Promillebereich [15] (Abb. 5).

Gewichtsreduktion zur Prävention und Remission des Typ-2-Diabetes

Durch Gewichtsmanagement mit Ernährungsumstellung und dem Ziel einer Gewichtsreduktion kann die Manifestation des Typ-2-Diabetes verzögert oder verhindert werden [12]. Im Rahmen der finnischen Diabetespräventionsstudie senkte beispielsweise eine Gewichtsreduktion von 3,5 kg nach 2 Jahren Intervention, die eine Reduktion der Fettaufnahme, Erhöhung des Fasergehalts der Nahrung und Steigerung der körperlichen Aktivität einschloss, die Zahl der neu gestellten Diabetes-Diagnosen um 58 % [12].

Obwohl bereits moderate Reduktionen des Gewichts zu Verbesserungen einiger Adipositas-assoziierter Gesundheitsstörungen führen, spielt auch das Ausmaß der Gewichtsverminderung eine entscheidende Rolle für eine erfolgreiche Prävention und Remission des Typ-2-Diabetes.

In Studien zu den Effekten metabolischer Chirurgie oder von Ernährungsinterventionen wurden steigende Typ-2-Diabetes-Remissionsraten in Abhängigkeit vom stärker ausgeprägten Gewichtsverlust beobachtet. So belegen beispielsweise die DiRECT-Studie für eine niedrigkalorische Ernährungstherapie [13] und Daten aus der metabolischen Chirurgie [14], dass eine Gewichtsabnahme von > 10 % für hohe Diabetesremissionsraten entscheidend ist. Welche klinischen Folgen diese Remissionsraten haben, ist allerdings noch nicht belegt.

In der Praxis sind individuelle Gewichtsreduktionsziele von Patienten nur selten mit der konservativen Basistherapie möglich. Ein wesent­licher Grund dafür ist, dass der Körper über verschiedene Mechanismen wie Reduktion des Grundumsatzes oder Änderungen in hormonellen Appetits- und Sättigungssignalen sein maximal erreichtes Gewicht sehr effektiv verteidigt [16]. Eine positive Energiebilanz ist keine bewusste Entscheidung, sondern das Symptom einer komplexen Fehlregulation, die auf soziokulturellen, psychologischen, genetischen, biomedizinischen und physiologischen Faktoren basiert.

Gemäß der S3-Leitlinie zur Prävention und Therapie der Adipositas besteht eine Indikation zur Gewichtsreduktion bereits bei Patienten mit Übergewicht (BMI: 25–29,9 kg/m²), die gleichzeitig einen Typ-2-Diabetes haben [17]. Welche Bedeutung diese Empfehlung in der Praxis hat, ist jedoch unklar, denn ein BMI von 28–29 kg/m² ist bei Menschen mit Typ-2-Diabetes mit der höchsten Lebenserwartung assoziiert. Eine Empfehlung zur Gewichts­abnahme kann die Patienten daher unnötig frustrieren und im schlechtesten Fall sogar eine weitere Gewichtszunahme zur Folge haben.

Nichtmedikamentöse Therapie

Typ-2-Diabetes ist aufgrund der vermeidbaren Risikofaktoren eine Erkrankung, die ein hohes Präventionspotenzial besitzt. Dadurch lassen sich folgende Schutzfaktoren ableiten [37]:

• Normalgewicht
• ausgewogene Ernährung
• Bewegung
• Stressreduktion
• Tabakverzicht
• Alkoholverzicht

Nach Diagnose eines Typ-2-Diabetes ist die nichtmedikamentöse Therapie ein essenzieller Bestandteil der Diabetesbehandlung und sollte konsequent umgesetzt werden:

• Ernährungstherapie: Die NVL empfiehlt eine kaloriengerechte, ballaststoffreiche Ernährung, die reich an Gemüse, Früchten und bestimmten pflanzlichen Fetten ist [7].
• körperliche Aktivität: Regelmäßige Bewegung verbessert die Insulinsensitivität, fördert die Gewichtsreduktion und senkt den Blutdruck. Empfohlen werden mindestens 150 Minuten moderate aerobe Aktivität pro Woche, verteilt auf mehrere Tage, sowie an 2 Tagen pro Woche Krafttraining [38].
• Gewichtsmanagement: Übergewicht und Adipositas sind die wichtigsten Risikofaktoren für Typ-2-Diabetes. Schon eine geringe Gewichtsreduktion von 5–10 % kann zu einer deutlichen Verbesserung der Blutzuckerkontrolle führen [39].
• Schulung und Selbstmanagement: Diabetikerschulungen vermitteln Patienten das notwendige Wissen und die Fähigkeiten, um ihren Diabetes selbstständig zu managen. Studien belegen, dass strukturierte Schulungsprogramme – wie das DMP Diabetes – die Stoffwechselkontrolle verbessern und das Risiko für diabetesbedingte Komplikationen senken [40].

Die Look AHEAD Studie (Action for Health in Diabetes) hat allerdings gezeigt, dass solche Lebensstiländerungen über eine mäßige Senkung von HbA1c und Gewicht hinaus keinen Nutzen haben. Sie untersuchte die langfristigen Auswirkungen einer intensiven Lebensstilintervention auf übergewichtige oder adipöse Erwachsene mit Typ-2-Diabetes. Sie wurde nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 9,6 Jahren vorzeitig beendet, weil kein Effekt einer Lebensstiländerung auf die Rate an kardiovaskulären Ereignissen bei übergewichtigen bzw. adipösen Personen mit Typ-2-Diabetes nachgewiesen werden konnte [41].

Die DiRECT-Studie demonstrierte, dass eine Gewichtsmanagement-Intervention mit einer sehr kalorienarmen Diät bei einem Teil der Patienten zu einer Remission des Typ-2-Diabetes führen kann [42].

Medikamentöse Therapie

Grundlage ist die zuvor beschriebene nichtmedikamentöse Basistherapie. Erst wenn diese Maßnahmen ausgeschöpft sind, sieht die Leitliniengruppe die Indikation zur medikamentösen Therapie [6].

Metformin

Metformin bleibt Mittel der ersten Wahl – auch wenn ein Cochrane-Review [18] keinen Vorteil gegenüber anderen Antidiabetika fand. Im Cochrane-Review waren nur sehr kurz laufende Studien eingeschlossen worden, mittels derer ein Mortalitätsbenefit nicht aufgezeigt werden konnte.

Weil Metformin gut verträglich und kosteneffizient ist und das HbA1c deutlich senkt, wird sein Einsatz weiterhin empfohlen. Zudem ist es das Medikament, das sich am besten mit allen anderen Substanzen kombinieren lässt [6], [8].

• Eine Erhöhung der Dosis > 2.000 mg/Tag bringt nur wenig zusätzliche HbA1c-Senkung; mit 1.000 mg/Tag erreicht man bereits einen Großteil des Effekts.
• Bei eGFR zwischen 45 und 59 ml/min/1,73 m² ist die Dosis auf 2.000 mg/Tag beschränkt, zwischen 30 und 44 ml/ min/1,73 m² auf 1.000 mg und unter 30 ml/min/1,73 m² ist Metformin kontraindiziert.

Sulfonylharnstoffe

Sulfonylharnstoffe sind starke Senker des HbA1c. Bei kardiovaskulär Gesunden ist Glibenclamid die beste Kombinationssubstanz (zusätzlich zu Metformin gegeben) – für andere Sulfonylharnstoffe konnte ein Nutzen nicht nachgewiesen werden. Die Halbwertszeit von Glibenclamid ist lang, die gesamte Tagesdosis kann auf einmal eingenommen werden [8].

• Vorsicht bei eGFR < 45 ml/min/1,73 m²!
• Das HbA1c sollte nicht unter 7,5 % gesenkt werden.
• Die Kombination mit Insulin ist nicht sinnvoll.

Auch die CAROLINA-Studie von 2019 [19] bestätigte, dass Sulfonylharnstoffe Hypoglykämien verursachen können. Sie sind aber kardiovaskulär nicht schädlich und führen nicht zur Gewichtszunahme. Grundsätzlich muss man aber davon ausgehen, dass Hypoglykämien auch einen kardialen adrenergen Stress erzeugen können – eine mögliche Ursache für die Unterlegenheit der Substanzen gegenüber Metformin.

DPP-4-Hemmer

Mit der CAROLINA-Studie [19] gibt es einen direkten randomisierten Vergleich zwischen Linagliptin und Glimepirid. 6.042 Patienten mit Typ-2-Diabetes und einem HbA1c zwischen 6,5 und 8,5 % erhielten Linagliptin oder Glimepirid (für das kein Nutzen auf kardiovaskuläre Endpunkte nachgewiesen werden konnte). Die Häufigkeit von kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall unterschieden sich nach 6,3 Jahren nicht signifikant (11,8 vs. 12,0 %), auch unerwünschte Wirkungen waren nicht signifikant verschieden; allerdings traten Hypo­glykämien unter Linagliptin erheblich seltener auf (10,6 vs. 37,7 %) [8], [19].

Eine solche Hypoglykämierate unter Glimepirid musste aber bei einem HbA1c von 7,2 % bei Studienbeginn erwartet werden! Und warum nicht DPP-4-Hemmer, wenn die doch kaum Hypoglykämien verursachen? In einer großen Metaanalyse [20] fand sich in der Monotherapie zwischen Gliptinen und Metformin hinsichtlich klinisch relevanter Endpunkte kein signifikanter Unterschied, allerdings kam es unter Gliptinen zu 56 % mehr Therapieversagen (bezogen auf die angestrebte HbA1c-Senkung). Auch bei einer Kombinationsbehandlung zusätzlich zu Metformin war der Unterschied nicht signifikant [8].

• Gliptine senken das HbA1c nur schwach um 0,3–0,4 Prozentpunkte.
• Sie haben einen schwächeren Effekt als Metformin, Glibenclamid und Insulin.
• Sie verursachen kaum Hypoglykämien, was ein Vorteil z. B. für Menschen sein kann, für die Hypoglykämien ein berufliches Risiko sind.
• Sitagliptin ist noch bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz zugelassen – hier gibt es eine Nischenindikation bei eGFR < 30 ml/min/1,73 m², wenn Insulin von Patientenseite abgelehnt wird.

Wenn Metformin plus Glibenclamid nicht ausreichen, vertritt die DEGAM die folgende Position [8]:

• Vor Insulinbehandlung eher einen Versuch mit SGLT-2-Hemmer (SGLT-2i) oder GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) erwägen.
• Immer Sulfonylharnstoffe beenden, wenn Insulin eingesetzt werden soll.
• Die Kombination von Insulin mit Metformin ist dagegen gut untersucht.
• Nie Insulin (außerhalb von akuten Entgleisungen) bei HbA1c < 7,5 %.
• Möglichst kein Insulin am Tag (Gewichtszunahme).
• Möglichst wenig Insulin.
• Möglichst nur NPH-(humanes Basal-)Insulin zur Nacht.
• Keinesfalls HbA1c-Ziele < 7,0 %.
• Wenn Basalinsulin nicht ausreicht, bei stabilem Essrhythmus auf zweimal Misch­insulin / Tag umstellen.
• Intensivierte Insulintherapie vermeiden – hier finden sich die höchsten Hypoglykämieraten und die stärkste Gewichtszunahme.

Insulin

In einer Beobachtungsstudie erhielten 285 Patienten NPH-Insulin zur Nacht mit einem HbA1c-Ziel von < 7,5 % [21]. Hierunter gab es weder Hypoglykämien noch eine wesentliche Gewichtszunahme (das Gewicht ging tendenziell sogar um 1 kg zurück). NPH-Insulin zur Nacht ist somit eine einfache Therapie. Sie setzt kaum Schulung und nur wenige Blutzucker-Selbstmessungen voraus [8].

Aus randomisierten Studien und systematischen Reviews gibt es dagegen keine Hinweise darauf, dass Insulinanaloga wie Insulin glargin bei Typ-2-Diabetes Vorteile besitzen. Die beobachtete Hypoglykämierate ist beim Einsatz von Analoga sogar am höchsten, wie eine Auswertung deutscher Routinedaten [22] zeigte. In einer retrospektiven Kohortenstudie in den USA [23] wurde bei 14.635 Patienten mit Typ-2-Diabetes von einem Insulinanalogon auf Humaninsulin gewechselt. Der Unterschied beim HbA1c betrug klinisch nicht relevante 0,08 %. Kein Unterschied bestand bei schweren Hypoglykämien.

Die DEGAM vertritt zum Einsatz von Insulinen folgende Position [8]:

• Es ist kein Vorteil der Insuline glargin oder detemir bei Typ-2-Diabetes gegenüber Basal-Insulin (NPH-Insulin) belegt.
• Bei Typ-2-Diabetes gilt die Verordnung von Insulinanaloga als unwirtschaftlich, wenn diese teurer sind als NPH-Insulin. Näheres ist in der Anlage III (Verordnungseinschränkungen und -ausschlüsse) der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) des G-BA [48] geregelt.
• NPH zur Nacht birgt kein Hypoglykämie­risiko am Tag und verursacht auch keine Hungerattacken während der Essenszeiten.
• Einzige Nischenindikation für Insulin glargin: Die Patienten sind nicht in der Lage, das NPH-Insulin vor der Anwendung zu schwenken. In aller Regel sind diese Personen auch nicht in der Lage, sich selbst Insulin zu spritzen. In diesem Fall wären sie ohnehin auf die Verordnung häuslicher Krankenpflege angewiesen.

Antidiabetika mit gewichtsreduzierendem Effekt

In den letzten Jahren konnte in großen kardiovaskulären Studien nachgewiesen werden, dass Antidiabetika, die auch gewichtsreduzierende Effekte haben, zu einer signifikanten Reduktion des kombinierten kardiovaskulären Endpunkts führen [24]. Ziel dieses gewichtszentrierten Ansatzes ist es, in die Pathophysiologie der Entwicklung eines Typ-2-Diabetes einzugreifen und die Insulinresistenz als Haupttreiber der Erkrankung zu durchbrechen.

* Die DEGAM empfiehlt aus Kostengründen und mangels Belegen für die Überlegenheit von GLP-1-RA oder SGLT-2i bei kardiovaskulär Gesunden primär die Kombination mit Glibenclamid.

Nur bei Metformin-Unverträglichkeit wäre eine alleinige Erstlinientherapie mit GLP-1-RA oder SGLT-2i zulassungskonform.

SGLT-2-Inhibitoren

Die Wirkung der SGLT-2i beruht auf einer Hemmung der renalen Rückresorption von Glukose und Kochsalz, was zu einer vermehrten Flüssigkeitsausscheidung führt [6]. SGLT-2i nehmen aufgrund ihrer positiven Effekte auf kardiovaskuläre Endpunkte, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz und Senkung der Mortalität eine bedeutende Rolle in den jeweiligen aktuellen Leitlinien ein.

Empagliflozin

In der EMPA-REG-Outcome-Studie [34] erhielten 7.020 Patienten Empagliflozin in zwei verschiedenen Dosierungen oder Placebo zu ihrer bisherigen Medikation dazu. Der primäre Sammelendpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Infarkt und Schlaganfall ereignete sich nach 3,1 Jahren bei 10,5 % vs. 12,1 % unter Placebo (HR 0,86; 95 % KI 0,74–0,99; p = 0,04).

Hinsichtlich Herzinfarkten und Schlaganfällen fand sich kein signifikanter Unterschied. Unter Empagliflozin ereigneten sich weniger kardiovaskuläre Todesfälle (3,7 vs. 5,9 %) und Klinikeinweisungen wegen kardialer Dekompensation (2,7 vs. 4,1 %), die Gesamtsterblichkeit sank (5,7 vs. 8,3 %) [6], [34].

Nach dieser Studie scheint es gerechtfertigt, Diabetespatienten mit bekannten kardiovaskulären Vorerkrankungen mit Empagliflozin zu behandeln. Der Schutzeffekt scheint weder auf der Senkung des HbA1c noch auf der des Blutdrucks zu gründen. Möglicherweise wirkt Empagliflozin wie ein Diuretikum – schließlich beruht der Schutz auf weniger Todesfällen durch Herzinsuffizienz.

Empagliflozin und andere SGLT-2-Hemmer wirken bei Menschen mit Herzinsuffizienz auch, wenn gar kein Diabetes vorliegt. Für eine Wirkung als Diabetesmedikament liegen aber keine Studienergebnisse für HbA1c-Werte unter 7,0 % vor [6].

Die Evidenz von Empfehlungen kardiologischer Kliniken, bei etwas erhöhtem Troponin und übernormaler Plasmaglukose gleich einen SGLT-2-Hemmer einzusetzen, ist ungenügend. In den Zulassungsstudien waren die Patienten durchgängig bereits längere Zeit zuvor mit diversen antihyperglykämischen Substanzen behandelt worden.

Hausärztliche Empfehlung: Wenn das individuelle HbA1c-Ziel bei kardiovaskulär Kranken mit Metformin allein nicht zu erreichen ist, dann – und erst dann – hat Empagliflozin seinen Stellenwert. Die 25-mg-Dosis Empagliflozin wirkte nicht besser als 10 mg. Da es unter 25 mg mehr unerwünschte Wirkungen gibt, sollte eine Dosis von 10 mg nicht überschritten werden [8] (bundesweite Praxisbesonderheit, siehe Abb. 6).

Dapagliflozin

In der DECLARE-TIMI-58-Studie war die Therapie mit Dapagliflozin der Therapie mit Placebo, bezogen auf den primären Endpunkt (Kombination aus kardiovaskulär bedingtem Tod, Myokardinfarkt und ischämischem Schlaganfall, MACE), nicht unterlegen (8,8 vs. 9,4 %; HR 0,93 (95 %-KI 0,84–1,03) [6, 35]. Die Therapie mit Dapagliflozin führte in der Studie zu einer niedrigeren Rate an kardiovaskulären Todesfällen oder Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz (Dapagliflozin 4,9 %, Placebo 5,8 %; HR 0,83; 95 %-KI 0,73–0,95).

In der explorativen Analyse waren in der Dapagliflozin-Gruppe Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz seltener (Dapagliflozin 2,5 %, Placebo 3,3 %), die Rate für das Auftreten kardiovaskulärer Todesfälle war in der Studie für beide Gruppen gleich (2,9 %) [6], [35].

Durch die Zuerkennung eines Zusatznutzens im AMNOG-Verfahren und der daraus resultierenden Preisgestaltung ist für die Wirkstoffe Empagliflozin und Dapagliflozin eine differenzierte Verordnungsweise gefordert.

Die NVL-Empfehlungen zu SGLT-2i lassen sich wie folgt zusammenfassen [6]:

• Die SGLT-2-Hemmer wirken über eine Ausscheidung von Glukose und Natrium mit dem Urin.
• Ein Zusatznutzen v. a. bei kardiovaskulär Kranken konnte belegt werden, allerdings ohne manifeste Herzinsuffizienz bislang nur bei HbA1c > 7 %.
• Es gibt keinen eindeutigen Gruppeneffekt: Andere SGLT-2-Hemmer schnitten nicht so gut ab wie Empagliflozin.
• Besorgniserregende Nebenwirkungen traten auf: Ketoazidosen sind häufiger als Laktatazidosen unter Metformin! Daher sollten diese Substanzen bei Fastenkuren, Fieber, ausgeprägtem Krankheitsgefühl, Durchfallerkrankungen und geplanten Operationen pausiert werden. Zur Unterstützung kann man den Patienten eine Karte mit „Sick-Day-Rules“ mitgeben*.

* Z. B. unter https://www.sgedssed.ch/SgedSsed/fileadmin/6_Diabetologie/68_SickDayRulesCard/Sick-Day-Rules_Meienberg_Einzeln_Schnittmarken.pdf

• Häufige (eher harmlose, aber unangenehme) Genitalmykosen können die Therapieadhärenz gefährden.
• Eine große Metaanalyse errechnete einen geringen Nutzen auch bei Menschen ohne kardiale Vorerkrankungen (ca. 1 Person von 1.000 profitiert) – ein Grund, den Einsatz auch bei kardiovaskulär Gesunden nach Abwägung aller Vorteile und Nebenwirkungen noch vor Insulin zu erwägen [36].

 GLP-1-RA

Der Wirkmechanismus von GLP-1-RA beruht u. a. auf einer Stimulation der glukoseabhängigen Insulinsekretion und Glukagonsuppression sowie einer Verzögerung der Magenentleerung. Die Reduktion des Körpergewichts basiert in erster Linie auf zentralnervösen Effekten, die zu vermindertem Appetit und einer reduzierten Kalorienzufuhr führen [25] (Abb. 7).

Bei Diabetes konnte bislang von allen GLP-1-RA nur für Liraglutid ein Nutzen hinsichtlich der Senkung der Gesamtsterblichkeit belegt werden. Es ist wichtig zu wissen, dass die maximale antidiabetische Wirkung der GLP-1-RA (zumindest Semaglutid und Tirzepatid) bei niedrigerer Dosis zu finden ist als die maximale gewichts­reduzierende Wirkung.

Daher gibt es „Ozempic“ nur bis 1 mg auf dem Markt, „Wegovy“ dagegen bis 2,4 mg. Bei Tirzepatid liegt die maximale antidiabetische Wirkung bei 10 mg, die maximale gewichtsreduzierende Wirkung jedoch bei 15 mg. Weitere positive Effekte der GLP-1-RA wie eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse treten unabhängig von einer Veränderung des Körpergewichts auf [26].

Semaglutid

Semaglutid weist die derzeit höchste Effektivität unter den zugelassenen GLP-1-RA in Bezug auf die Gewichtsreduktion auf. In der STEP-2-Studie konnte bei Menschen mit Typ-2-Diabetes und Übergewicht eine Gewichtsreduktion von 9,64 % in der höheren Sema­glutid-Dosis von 2,4 mg gegenüber 6,99 % mit der 1-mg-Dosierung erreicht werden.

Mehr als zwei Drittel der Teilnehmenden in der Sema­glutid-2,4-mg-Gruppe erreichten einen HbA1c-Wert ≤ 6,5 %. Der Gewichtsverlust bei Patientinnen und Patienten mit Typ-2-Diabetes war jedoch weniger ausgeprägt als der Gewichtsverlust von 14,9 % (gegenüber 2,4 % unter Placebo), der in der STEP-1-Studie bei Erwachsenen mit Übergewicht oder Adipositas ohne Diabetes beobachtet wurde [27].

Semaglutid verringerte das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und manifester Herzkreislauferkrankung um 2,3 % sowie das des nicht tödlichen Schlaganfalls um 1,1 %. Die Sterblichkeit wurde nicht verändert, das Risiko für Komplikationen einer Retinopathie stieg unter Semaglutid um 1,2 % (angegeben ist jeweils die Veränderung des absoluten Risikos) [28].

Tirzepatid

Tirzepatid ist ein dualer GIP/GLP-1-RA, dessen Effektivität und Wirksamkeit in der Indikation Typ-2-Diabetes im umfangreichen SURPASS-Studienprogramm untersucht wurde. Im September 2022 erfolgte die Zulassung durch die EU-Kommission zur Therapie Erwachsener mit Typ-2-Diabetes. In der SURPASS-2-Studie führten alle Dosierungen von Tirzepatid (5, 10 und 15 mg 1 x / Woche) in Kombination mit Metformin im direkten Vergleich mit Semaglutid 1 mg nach 40 Wochen zu einer überlegenen Senkung des HbA1c-Werts (-2,46 % Tirzepatid 15 mg vs. -1,86 % Semaglutid 1 mg) und des Körpergewichts (-12,4 kg Tirzepatid 15 mg vs. -6,2 kg Semaglutid 1 mg) [29].

In der kardiovaskulären Outcome-Studie SURPASS-CVOT, bei der Sicherheit und Wirksamkeit von Tirzepatid (bis zu 15 mg) mit Dulaglutid 1,5 mg (jeweils einmal pro Woche s. c.) bei Teilnehmenden mit Typ-2-Diabetes und atherosklerotischen Herzkreislauferkrankungen verglichen wird, erwies sich Tirzepatid als nicht unterlegen [49]. Allerdings hatte Dula­glutid in der Studie REWIND im Vergleich mit Placebo – jeweils zusätzlich zur vorbestehenden antidiabetischen Medikation verabreicht – keinen Effekt auf die Gesamtsterblichkeit [50].

In der Indikation Adipositas wurde Tirzepatid in dem Ende 2019 eingeleiteten Phase-III-Studienprogramm SURMOUNT untersucht [30].

In SURMOUNT-1 konnte mit einer Einnahme in der Höchstdosis von 15 mg s. c. über 72 Wochen eine mittlere Gewichtsreduktion von 20,9 % erreicht werden [30]. Damit könnte mit einer medikamentösen Therapie erstmals eine Gewichtsreduktion erreicht werden, die sich an eine chirurgische Intervention annähert. Die Zulassung für die Indikation Adipositas erfolgte durch die EU-Kommission im Dezember 2023.

Im September 2024 hat der G-BA Tirzepatid zur Indikation Gewichtsregulierung als Lifestyle-Arzneimittel gelistet [31] und damit den gesetzlichen Verordnungsausschluss für diese Indikationen formal nachvollzogen. Tirzepatid ist jedoch – unter Einhaltung des Wirtschaflichkeitsgebots – weiterhin zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 verordnungsfähig [32]. Zu bedenken ist aber, dass der G-BA in seiner Nutzenbewertung 2024 zu dem Ergebnis kam, dass Tirzepatid in allen geprüften Indikationen bei Typ-2-Diabetes keinen Zusatznutzen hat.

Dulaglutid

Der einmal wöchentlich subkutan applizierte GLP-1-RA Dulaglutid ist in der Dosis von 1,5 mg seit 2015 in der Therapie des Typ-2-Diabetes zugelassen. Für die höheren Dosierungen von 3,0 mg und 4,5 mg konnte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und BMI ≥ 25 kg/m² eine überlegene HbA1c- und Gewichtsreduktion im Vergleich zur 1,5-mg-Dosierung gezeigt werden [33].

Bei einer wöchentlichen Dosis von 1,5 mg sank der HbA1c-Wert nach 52 Wochen um 1,5 %, es kam zu einem Gewichtsverlust von 3,5 kg. In der Gruppe mit einer Dosis von 3,0 mg wurde eine Senkung des HbA1c-Werts um 1,7 % und ein Gewichtsverlust von 4,3 kg festgestellt, in der Gruppe mit einer Dosis von 4,5 mg eine Senkung des HbA1c-Werts um 1,8 % und ein Gewichtsverlust von 5,0 kg. Die Dosissteigerung war dabei nicht mit einer erhöhten Rate an Nebenwirkungen assoziiert. Eine Senkung der Sterblichkeit konnte für Dulaglutid nicht belegt werden.

Liraglutid

Subkutanes Liraglutid wurde 2009 in Europa und 2010 in den USA für die Behandlung von Typ-2-Diabetes in einer Dosierung von bis zu 1,8 mg einmal täglich zugelassen. Für die Behandlung der Adipositas liegt eine Zulassung in der Dosis von 3 mg einmal täglich vor. In der LEADER-Studie konnte Patientinnen und Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulären Risiko eine geringere Inzidenz von schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen im Vergleich zur Standardbehandlung nachgewiesen werden.

Wegen der kardio-protektiven Wirksamkeit wurde Lira­glutid vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) als zweckmäßige Vergleichstherapie für Patientinnen und Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulären Risiko festgelegt. Eine Nutzenbewertung gibt es hier nicht, da Liraglutid vor Einführung des Nutzenbewertungsverfahrens auf den Markt kam. Liraglutid ist der einzige GLP-1-RA, für den eine Senkung der Mortalität bei Diabetes gezeigt werden konnte.

Sicherheitsaspekte

Unter Berücksichtigung des zunehmenden Einsatzes von GLP-1-RA bzw. GIP/GLP-1-RA sowie der prinzipiell langen Expositionsdauer stellt das Sicherheitsprofil einen relevanten Aspekt in der Therapie dar. Zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen zählen gastrointestinale Beschwerden (u. a. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoen), die überwiegend in der Dosiseskalationsphase auftreten.

Zudem gibt es Hinweise auf mögliche Optikusneuro­pathien und erhöhte Raten von Makula­degeneration unter GLP-1-RA. Auch wenn die gastro­intestinalen Nebenwirkungen überwiegend als mild bis moderat klassifiziert wurden, sind sie einer der häufigsten Gründe, die zum Therapieabbruch führten. Das gastro­intestinale Nebenwirkungsprofil von Tirzepatid ist dem der GLP-1-RA ähnlich.

Zur Verbesserung des Verträglichkeitsprofils wird eine schrittweise Dosissteigerung empfohlen. Darüber hinaus sollten Patientinnen und Patienten vor Therapiebeginn über Ernährungsmodifikationen (z. B. Reduktion von Portionsgrößen, Vermeidung fettreicher oder scharfer Speisen) aufgeklärt werden, die die Nebenwirkungen ebenfalls abschwächen können. Das Risiko der Entwicklung einer akuten Pankreatitis unter Therapie mit GLP-1-RA bzw. GIP/GLP-1-Inkretinagonisten ist umstritten. In den Phase-III-Studien traten sie selten, im Vergleich zu Placebo jedoch zahlenmäßig gehäuft auf.

NVL-Empfehlungen zu GLP-1-RA [6]:

• GLP-1-RA bewirken, dass mehr Insulin freigesetzt wird, das im Körper stärker wirkt, Appetit und Gewicht nehmen ab.
• Ein Vorteil bei kardiovaskulär Kranken ist belegt, allerdings bislang nur bei einem HbA1c > 7 %.
• Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit und Durchfall, selten Pankreatitis und Schilddrüsenkarzinom.
• GLP-1-RA schützen v. a. Herz und Niere weniger gut als SGLT-2-Hemmer.

Die DEGAM-Position ergänzt: Ein geringer Nutzen konnte auch bei Personen ohne kardiale Vorerkrankung beobachtet werden [20], darum eventuell Einsatz noch vor Insulin [8].

Ausblick: Diabetes ist nicht gleich Diabetes

Die Blutglukose allein sagt wenig über das Risiko von Patienten mit Typ-2-Diabetes für Komplikationen aus. Eine schwedische Arbeitsgruppe [44] hat anhand von 6 Messwerten (GADA, Alter bei der Diagnose, BMI, HbA1c, Insulinresistenz als HOMA-2 IR und ß-Zell-Dysfunktion als HOMA2-Beta) fünf verschiedene Cluster definiert, die aber noch durch konfirmatorische Studien bestätigt werden müssen:

• Cluster SAID (severe autoimmune diabetes), 6,7 %: relativ niedriger BMI, GADA-positiv, schlechte Stoffwechselkontrolle, früher Krankheitsausbruch.
• Cluster 2: SIDD (severe insulin-deficient diabetes), 15,5 %: GADA-negativ, sonst wie Gruppe 1.
• Cluster 3: SIRD (severe insulin-resistent diabetes), 15,3 %: hoher BMI und Insulinresistenz.
• Cluster 4: MOD (mild obesity-related diabetes), 21,6 %: Adipositas wie bei Gruppe 3, aber keine Insulinresistenz.
• Cluster 5: MARD (mild age-related diabetes): 39,1 %: Patienten älter als in anderen Gruppen, aber nur leichte Stoffwechselstörungen.

Gruppe 3 hat ein deutlich höheres Komplikationsrisiko als 4 und 5, erhält aber die gleiche Therapie. Die Autoren folgern, dass die traditionelle Diabeteseinteilung keine maßgeschneiderte Therapie ermögliche. Das Konzept, den Diabetes mellitus in Subtypen zu unterteilen, könnte die Grundlage für ein zukünftiges maßgeschneidertes Management der Betroffenen im Sinne der „Präzisions-Diabetologie“ bilden.

Ziel könnte es sein, zukünftig das Risiko für die Entwicklung diabetesbedingter Folgeerkrankungen und Komplikationen frühzeitig zu erkennen. Bislang reicht die Studienlage aber nicht aus, um daraus evidenzbasierte Hinweise abzuleiten.

Zusammenfassung auf Basis der DEGAM-Empfehlungen [8]

Quellen

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2. Lingvay et al. Obesity management as a primary treatment goal for type 2 diabetes: time to reframe the conversation. Lancet (London, England) 2022; 399: 394–405
3. Lean ME et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster randomised trial. Lancet 2018; 391: 541–551
4. Wei J al. Long-term remission of type 2 diabetes after very-low-calorie restriction and related predictors. Front Endocrinol (Lausanne) 2022; 13: 968239
5. Gregg EW et al. Impact of remission from type 2 diabetes on long-term health outcomes: findings from the Look AHEAD study. Diabetologia 2024; 67: 459–469
6. S3-Leitlinie Nationale VersorgungsLeitline (NVL) Typ-2-Diabetes. Version 3.0, 2023. AWMF-Register-Nr. nvl-001
7. S3-Leitlinie Nationale VersorgungsLeitline (NVL) Typ-2-Diabetes. Kapitel Nicht-medikamentöse Therapie, Ergänzung zu Version 3 der NVL. AWMF-Register-Nr. nvl-001
8. DEGAM-Anwenderversion als Addendum zur Nationalen VersorgungsLeitlinie (NVL) Typ-2-Diabetes. Überarbeitung Stand 09/2025.
9. Stratton I et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405–412
10. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group (ACCORD). Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545–2559
11. Tancredi M et al. Excess mortality among persons with type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 1720–1732
12. Tuomilehto J et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001; 344: 1343–1350
13. Lean MEJ et al. Durability of a primary care-led weight-management interventionfor remissionof type 2 diabetes: 2-year results of the DiRECT open label, cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 344–355
14. Sjöström L et al. Association of bariatric surgery with long-term remission of type 2 diabetes and with microvascular and macrovascular complications. JAMA 2014; 311: 2297–2304
15. Disease-Management-Programme Nordrhein. Qualitätsbericht 2022. https://www.kvno.de/­fileadmin/shared/pdf/online/quali/KVNO_DMP_Qualitaetsbericht_2022.pdf
16. Blüher M. Obesity: global epidemiology and pathogenesis. Nat Rev Endocrinol 2019; 15: 288–298
17. S3-Leitlinie Adipositas. Prävention und Therapie. https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/050-001
18. Gnesin F et al. Metformin monotherapy for adults with type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020; CD012906
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32. G-BA. Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Tirzepatid (Diabetes mellitus Typ 2). Frühe Nutzenbewertung vom Mai 2024. https://www.g-ba.de/bewertungsverfahren/nutzenbewertung/1009/
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44. Ahlqvist E et al. Subgroups of Adult-Onset Diabetes and Their Association with Outcomes: A Data-Driven Cluster Analysis of Six Variables. Lancet Diab Endocrinol 2018; 6: 361–369
45. UKPDS (UK Prospective Diabetes Study Group). Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837–853
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48. Arzneimittel-Richtlinie des Gemeinsamen Bundesausschuss. Anlage III: Übersicht über Verordnungseinschränkungen und -ausschlüsse.
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Diese Fortbildung ist gültig vom 23.02.2026 bis 23.02.2027

VNR: 2760909015132770014

Stand: Februar 2026

Autoren: Dr. Reinhard Merz, Dr. Ulrich Scharmer, Dr. Mana Schmidt-Haghiri.

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